As etapas que a endotoxina usa para ativar uma resposta imune perigosa

As endotoxinas, que são lipopolissacarídeos (LPS) e pirogênios, desempenham um papel fundamental na resposta inflamatória e imunológica induzida por bactérias gram-negativas.¹ Notavelmente, as endotoxinas são um componente integral da membrana externa de bactérias gram-negativas, incluindo E. coli, Pseudomonas, Klebsiellae e Enterobactéria. As endotoxinas bacterianas consistem em vários componentes: lipídeo A, um oligossacarídeo central e uma cadeia O-específica. O lipídio A é crítico para o efeito imunoestimulante das endotoxinas², enquanto a cadeia O-específica é importante para a estimulação da produção de anticorpos.

A resposta inflamatória e imune que as endotoxinas induzem faz parte da defesa normal do organismo humano a uma infecção gram-negativa. No entanto, se o equilíbrio fisiológico for perturbado, as endotoxinas também podem levar a consequências patológicas graves, incluindo endotoxemia, sepse e choque.³ O papel do lipídeo A neste processo é muito importante.

1. Liberação de endotoxinas de bactériasgram-negativas - As endotoxinas desempenham um papel importante no reconhecimento inicial de bactérias gram-negativas por organismos hospedeiros e na ativação da imunidade inata. A endotoxina é liberada em organismos hospedeiros por bactérias gram-negativas em lise, mortas por fagocitose ou ativação do complemento, ou em divisão; no entanto, a endotoxina também é eliminada em pequenas quantidades por bactérias gram-negativas intactas. Notavelmente, o potencial imunogênico do componente do lipídeo A das endotoxinas varia entre as bactérias.

2. Formação de um complexo entre a endotoxina e a proteína de ligação a lipídios (LBP) - No soro, a endotoxina é inicialmente reconhecida pela proteína de ligação a lipídios (LBP), e um complexo é formado.⁴

3. Transferência de endotoxina para o receptor CD14 – Posteriormente, o LBP transporta a endotoxina para o receptor CD14 expresso na superfície das células imunes, incluindo monócitos, macrófagos, células dendríticas e células B.

4. Endotoxina ligada ao complexo CD14/TLR4/MD2 - O receptor CD14, por sua vez, transfere a endotoxina para a proteína não ancorada MD2, que interage com o receptor Toll-like 4 (TLR4). Assim, a endotoxina forma um complexo com CD14/TLR4/MD2, desencadeando vias moleculares a jusante que induzem inflamação.

• Resposta inflamatória e imune a jusante - A formação de um complexo entre a endotoxina e CD14/TLR4/MD2 promove a função de várias vias moleculares:
• As endotoxinas ativam o fator de transcrição NF-κβ, estimulando sua translocação para o núcleo e a atividade de transcrição. Além disso, as endotoxinas causam a produção de citocinas, incluindo fator de necrose tumoral (TNF), interleucina (IL)-1 e IL-6; promovem a liberação de prostaglandinas e leucotrienos; e podem desencadear inflamação e choque séptico. Algumas das principais moléculas nas vias intracelulares moduladas por endotoxinas incluem fosfoquinases ativadas por mitógeno (MAP), quinases reguladas por sinal extracelular (ERK) e quinases c-Jun N-terminal (JNK).
• Além disso, as endotoxinas ativam o complemento, levando à liberação de histamina, vasodilatação, quimiotaxia e acúmulo de neutrófilos.¹
• Finalmente, as endotoxinas promovem a coagulação por meio de uma via que envolve o fator XII, que pode levar à trombose e coagulação intravascular disseminada aguda. Além disso, ativam a plasmina, que pode causar fibrinólise e hemorragia, e a cinina, que pode levar à liberação de peptídeos vasoativos e hipotensão.¹

O papel principal das endotoxinas na resposta imune induzida por bactérias gram-negativas

As endotoxinas desempenham um papel fundamental no reconhecimento inicial de bactérias gram-negativas pelo organismo hospedeiro e na indução da resposta imune inata. Além disso, os efeitos das endotoxinas podem levar à inflamação, choque séptico, hemorragia e coagulação intravascular.

Fontes de literatura:

1. Farhana A, Khan YS. Biochemistry, Lipopolysaccharide. [Atualizado em 29 de abril de 2021]. Em: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554414/
2. Alexander C, Rietschel ET. Bacterial lipopolysaccharides and innate immunity. J Endotoxin Res. 2001;7(3):167-202. PMID: 11581570.
3. Sampath VP. Bacterial endotoxin-lipopolysaccharide; structure, function and its role in immunity in vertebrates and invertebrates. Agriculture and Natural Resources, 2018; 52 (2): 115-120. https://doi.org/10.1016/j.anres.2018.08.002.
4. Ryu JK, Kim SJ, Rah SH, Kang JI, Jung HE, Lee D, Lee HK, Lee JO, Park BS, Yoon TY, Kim HM. Reconstruction of LPS Transfer Cascade Reveals Structural Determinants within LBP, CD14, and TLR4-MD2 for Efficient LPS Recognition and Transfer. Immunity. 2017;46(1):38-50. doi: 10.1016/j.immuni.2016.11.007.